Od 2001 do 2002 roku prowadził Betis Sewilla. Z beniaminkiem ekstraklasy zajął szóste miejsce w lidze i awansował do Pucharu UEFA, ale zdecydował się przyjąć ofertę z Espanyolu Barcelona, z którego zwolniono go już po pięciu kolejkach rozgrywek 2002/2003. Później przez rok pracował w Maladze, a w
czerwcu 2005 roku zastąpił Joaquina Caparrosa na stanowisku trenera Sevilli.
Doprowadził zespół do finału Pucharu UEFA. 10
maja 2006 roku w Eindhoven Sevilla pokonała Middlesbrough FC 4:0 po golach Luisa Fabiano, Frédérica Kanouté i dwóch Enzo Mareski, zdobywając pierwsze w swojej historii trofeum międzynarodowe.
Wydawało się, że to szczyt możliwości, ale Sevilla zdobyła Superpuchar Europy (deklasując 3:0 Barcelonę), obroniła Puchar UEFA, zdobyła Puchar Hiszpanii i niedawno Superpuchar kraju. Były plotki, że Juande Ramos będzie pracował w Tottenhamie, który jego zespół pokonał w drodze po Puchar UEFA. - Nigdy nie chciałem odchodzić z Sevilli - stwierdził.